Une «réinitialisation» des lymphocytes T régulateurs inverse l'insuffisance cardiaque chronique chez la souris

Anonim

Une crise cardiaque déclenche une réponse inflammatoire aiguë, suivie d'une résolution de l'inflammation et de la cicatrisation. Une crise cardiaque grave peut toutefois causer une inflammation chronique et durable qui entraîne une insuffisance cardiaque et la mort.

Dans des expériences sur des souris, les chercheurs de l’Université d’Alabama de Birmingham ont maintenant montré un moyen d’atteindre un «bouton de réinitialisation» immunologique qui met fin à une inflammation prolongée de manière inappropriée. Cette remise à zéro annule l'élargissement pathologique et l'échec de pompage du cœur, et suggère une approche thérapeutique pour traiter l'insuffisance cardiaque humaine.

"Jusqu'à présent, il n'y a pas eu de thérapies immunomodulatrices ou anti-inflammatoires à grande échelle pour l'insuffisance cardiaque chronique traduites avec succès dans la pratique clinique", a déclaré Sumanth Prabhu, médecin spécialiste des maladies cardiovasculaires et responsable de la recherche UAB..

Les chercheurs ont découvert qu'un groupe de cellules immunitaires appelées cellules lymphocytes T régulatrices, ou T-reg, semblait être en danger d'insuffisance cardiaque. Au lieu de leur travail normal pour résoudre l'inflammation, les cellules T-reg dysfonctionnelles deviennent pro-inflammatoires et empêchent la croissance de nouveaux capillaires. L'élimination expérimentale de ces cellules T-reg dysfonctionnelles provenant de souris souffrant d'insuffisance cardiaque a agi comme un bouton de réinitialisation pour inverser l'insuffisance cardiaque, et les T-régs de remplacement que les souris produisaient une inflammation résolue. Cela montre, a déclaré Prabhu, que les cellules T-reg dysfonctionnelles jouent "un rôle pathogénique essentiel dans l'insuffisance cardiaque chronique ischémique".

Rétablir le bon fonctionnement des T-regs chez l'homme, a-t-il déclaré, est "une cible thérapeutique attrayante pour la résolution de l'inflammation chronique dans les cardiomyopathies ischémiques".

Dans une étude précédente publiée l’année dernière, les chercheurs de l’UAB avaient constaté que les cellules T CD4 + - qui incluent les T-régs - étaient globalement expansées et activées dans l’insuffisance cardiaque chez les souris. nombre de cellules T-reg qui devraient normalement aider à résoudre l'inflammation. Cela a conduit à l'hypothèse pour le présent travail - que les cellules T-reg dans l'insuffisance cardiaque elles-mêmes deviennent dysfonctionnelles, pro-inflammatoires et nocives pour les tissus et que ce phénotype altéré contribue à l'inflammation prolongée et à l'agrandissement pathologique de la principale chambre de pompage. Un tel élargissement est connu sous le nom de remodelage ventriculaire gauche.

Certains chercheurs travaillant sur une maladie différente ont soutenu une telle hypothèse: dans le cas de l'arthrite auto-immune, le microenvironnement inflammatoire modifiait le phénotype des cellules T-reg en un état pro-inflammatoire accélérant les lésions articulaires arthritiques. Cependant, la possibilité d'un dysfonctionnement de T-reg n'a jamais été explorée dans l'insuffisance cardiaque chronique.

Dans le document de circulation actuel, Prabhu et ses collègues montrent que les cellules Foxp3 + T-reg dans leur modèle d'insuffisance cardiaque chez la souris étaient effectivement dysfonctionnelles. Ces cellules T-reg exprimaient des cytokines pro-inflammatoires et un récepteur du facteur de nécrose tumorale alpha 1, et leur capacité immunomodulatrice était diminuée. Les cellules T-reg dysfonctionnelles ont également empêché la croissance de nouveaux capillaires et ont favorisé l'augmentation pathologique du tissu cicatriciel fibreux dans le cœur défaillant.

De plus, les chercheurs de l'UAB ont montré que les cellules T-reg dysfonctionnelles étaient essentielles pour un remodelage ventriculaire gauche défavorable. L'essentialité a été démontrée par l'ablation sélective des cellules T-reg dysfonctionnelles quatre semaines après avoir provoqué une insuffisance cardiaque. L'ablation a été réalisée en donnant la toxine diphtérique à des souris génétiquement modifiées qui ont inséré le récepteur de la toxine diphtérique dans les cellules T au site du gène Foxp3 ou en donnant aux souris des anticorps anti-CD25.

L'ablation par T-reg a inversé le remodelage ventriculaire gauche au cours des quatre semaines suivantes. En outre, l'ablation avec l'anticorps a empêché toute nouvelle augmentation du remodelage ventriculaire gauche, tandis que le remodelage chez les souris atteintes d'insuffisance cardiaque ayant reçu un anticorps non spécifique a continué à s'aggraver. L'ablation atténuait la fibrose et l'inflammation systémique dans le cœur, et augmentait la croissance de nouveaux capillaires.

Fait important, les nouvelles cellules T-reg produites par les souris après une impulsion d'ablation n'étaient plus pro-inflammatoires. Au lieu de cela, elles ont montré une restauration de la capacité immunosuppressive T-reg normale. Ainsi, l'ablation des cellules T-reg pathogènes et dysfonctionnelles a eu pour effet de rétablir les fonctions immunomodulatrices normales des cellules T-reg de la souris.

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