Le modèle informatique révèle l'effet de l'augmentation du cholestérol sur un canal ionique spécifique dans le cœur

Anonim

À l’aide d’un modèle informatique, des chercheurs de l’Université d’État de Caroline du Nord et de l’Université de l’Illinois à Chicago ont révélé l’effet de quantités accrues de cholestérol sur un canal ionique spécifique impliqué dans la régulation du taux de potassium dans le cœur. Le travail apporte un éclairage supplémentaire sur les interactions entre le cholestérol et la fonction cardiaque et pourrait avoir un impact sur les futures thérapies cardiaques.

Les canaux ioniques sont des protéines situées dans une membrane cellulaire qui contrôlent le transport des ions entre l'environnement de la cellule et l'intérieur de la cellule. Le courant électrique qui permet au muscle cardiaque de se contracter est le produit d'une série de transferts d'ions à travers la membrane cellulaire. Chaque cellule cardiaque a des canaux ioniques dans la membrane qui transportent un atome chargé spécifique - tel que le calcium, le sodium ou le potassium - de l'environnement externe vers la cellule cardiaque.

Belinda Akpa, professeure adjointe de biologie synthétique et systémique intégrée et de génie électrique et informatique chez NC State et co-auteur d'un article décrivant la recherche, a examiné l'effet des molécules de cholestérol sur un canal ionique particulier appelé Kir2 transfert de potassium dans les cellules cardiaques.

"Le cholestérol n'est pas en soi une mauvaise chose", déclare Akpa. "Il est toujours présent dans la membrane cellulaire. Lorsque les taux de cholestérol changent, nous commençons à avoir des problèmes. Étant donné que le cholestérol représente environ 30% d'une membrane normale, nous voulions comprendre pourquoi une augmentation relativement faible pour cent - soudain, les choses tournent mal. "

Akpa, Université de Chicago, Illinois Ph.D. Nicolas Barbera, étudiant co-auteur et co-auteur Irena Levitan, professeur de médecine, pharmacologie et bioingénierie à l'Université de l'Illinois à Chicago, a utilisé la modélisation informatique pour révéler les interactions entre les molécules de cholestérol et le canal ionique Kir2. Ils ont constaté que, bien que les molécules de cholestérol individuelles ne se lient pas fortement au canal Kir2, l'augmentation des taux de cholestérol rend ces interactions plus nombreuses, submergeant essentiellement le canal.

Les protéines et les petites molécules interagissent souvent comme des mèches et des clés, où seule une molécule spécifique peut s’insérer dans une région particulière de la protéine. Ces interactions entraînent un changement de forme de la protéine. Dans le cas de Kir2, le cholestérol glissant dans ces régions interfère avec les tentatives d'ouverture ou de fermeture de la protéine pour permettre aux ions potassium de pénétrer dans une cellule cardiaque. Dans leur modèle, Akpa, Barbera et Levitan ont identifié quatre «verrous» sur le canal ionique Kir2 que les molécules de cholestérol ont tenté d'occuper.

"Le cholestérol peut en fait appartenir à certaines de ces mèches, mais nous constatons également qu’il essaye de se déplacer dans des endroits qui devraient probablement être inoccupés, ce qui interfère avec la capacité de la protéine à changer de forme d’une manière qui lui permet de s’ouvrir et fermer normalement ", dit Akpa. "C'est un problème car les cellules ont besoin de canaux ioniques pour orchestrer une chorégraphie sophistiquée des ions qui entrent et sortent à des moments différents. Essentiellement, c'est comme prendre une symphonie d'échanges d'ions et insérer une mauvaise note."

Les travaux futurs de l'équipe porteront spécifiquement sur la manière dont le cholestérol supplémentaire modifie la capacité d'ouverture et de fermeture de la protéine.

Le travail apparaît dans Biophysical Journal .

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