Les anticorps polymères ciblent et éliminent efficacement les cellules cancéreuses

Anonim

Une équipe de recherche conjointe de Russie et du Royaume-Uni a démontré la possibilité de mettre au point un nouveau type de médicaments antinéoplasiques à base de nano-PIP ou «anticorps plastiques». Les NanoMIP sont des polymères synthétiques pouvant fonctionner comme des anticorps, se liant sélectivement à des protéines cibles à la surface des cellules cancéreuses. Cette approche pourrait conduire à un changement de paradigme dans le développement de nouvelles méthodes de traitement du cancer. La recherche a été effectuée par une équipe internationale de l'Université de Leicester, de l'University College London, de l'Institut de cytologie de l'Académie des sciences de Russie et de l'Institut de physique et de technologie de Moscou. Les résultats de l'étude ont été publiés dans Nano Letters.

Les principaux inconvénients de la plupart des médicaments anticancéreux sont leur faible spécificité et les effets secondaires associés. La chimiothérapie conventionnelle cible toutes les cellules en division sans exception, de sorte que les cellules saines et les cellules cancéreuses sont affectées.

Cependant, les progrès de la recherche sur le cancer ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et les principaux agents responsables du développement des tumeurs. De nouvelles découvertes ont permis de mettre au point de nouveaux médicaments antinéoplasiques capables de distinguer les cellules saines des cellules cancéreuses en agissant sur des cibles moléculaires spécifiques.

Comme les cellules dans les tumeurs subissent une division rapide, elles dépendent d'un apport constant de substances stimulant la croissance et la prolifération cellulaires. Ces substances, appelées facteurs de croissance, proviennent de l'extérieur de la cellule et peuvent être identifiées par les protéines réceptrices correspondantes à la surface de la cellule. Ces facteurs externes activent la signalisation intracellulaire, stimulant la prolifération des cellules cancéreuses. Il s'est avéré que les protéines réceptrices à la surface des cellules sont souvent surexprimées, c'est-à-dire synthétisées en excès dans diverses tumeurs solides.

Au cours des deux dernières décennies, des médicaments thérapeutiques agissant sur les facteurs de croissance ont été développés et testés cliniquement. Les nouveaux médicaments suppriment la liaison des facteurs de croissance aux récepteurs et affectent directement leur activité enzymatique. Il n’est pas surprenant que le développement de nouvelles drogues de synthèse contre ce type de cible soit un domaine prometteur de la pharmacologie moléculaire qui attire l’attention des chercheurs du monde entier.

Le groupe de recherche international dirigé par le professeur Nickolai Barlev, responsable du laboratoire de régulation de la signalisation cellulaire au MIPT, a montré qu'il était possible de développer une nouvelle classe de médicaments antinéoplasiques à base de particules appelées polymères à empreintes moléculaires nanométriques (nanoMIPs). Les NanoMIPs constituent une alternative aux polymères synthétiques aux anticorps à structure 3D qui leur permettent de se lier uniquement à un certain fragment d'une protéine cible. Cela garantit leur haute spécificité. Contrairement aux anticorps, les nanoMIP peuvent également contenir des agents anticancéreux supplémentaires. Dans leurs recherches, les auteurs ont prouvé pour la première fois qu’il était possible de synthétiser des nanoMIP capables de se lier sélectivement aux séquences d’acides aminés de leurs protéines cibles. L'étude a également démontré le potentiel de l'application de nanoMIP dans la délivrance ciblée de médicaments (figure 2).

Les nanoMIPs sont synthétisés en présence d'une protéine cible, ce qui laisse une "marque" sur la nanoparticule. Ce processus est appelé impression et peut être comparé au moulage par moulage. Le produit final prend la forme du modèle d'origine. Grâce à ce processus, les nanoMIP acquièrent la capacité de reconnaître sélectivement la molécule cible et de s'y lier.

La cible utilisée par les auteurs de l'étude est le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Cette protéine est surexprimée dans de nombreux types de tumeurs associées au cancer colorectal, au poumon, au cerveau et au sein, y compris sa forme la plus agressive, le cancer du sein triple négatif. Pour cette raison, l'EGFR a été l'une des premières cibles pour les médicaments anti-néoplasiques à base d'anticorps.

L'équipe a travaillé avec des nanoparticules obtenues en utilisant une approche à double impression contre deux molécules cibles: un médicament cytotoxique appelé doxorubicine et un épitope linéaire de l'EGFR. (Un épitope est la partie d'une molécule cible reconnue par l'anticorps qui s'y lie.) Par conséquent, le produit final se lie à la fois à l'EGFR et délivre des produits thérapeutiques aux cellules cancéreuses.

"Bien qu'ils soient efficaces sur le plan clinique, les médicaments à base d'anticorps sont difficiles à concevoir et coûteux à produire. Les tumeurs avec surexpression de l'EGFR sont traitées avec succès par des anticorps monoclonaux ciblant ce récepteur (cetuximab ou Erbitux). De nouvelles doses d'anticorps doivent être administrées pendant toute la durée du traitement, et le coût total d'un traitement peut atteindre 100 000 $. Les substituts d'anticorps synthétiques, tels que les nanoMIP, ne présentent pas ces limitations., leur stabilité ne dépend pas de la température et de l’acidité, ce qui signifie qu’ils ont une gamme d’applications potentielles beaucoup plus large. Ils pourraient élargir l’éventail d’options disponibles pour le diagnostic et le traitement de nombreuses maladies ». auteur de l'étude.

De plus, la synthèse de nanoMIPs sélectifs ne nécessite pas nécessairement l'impression de la cellule entière. Au contraire, seule une partie spécifique doit être imprimée. Cette petite partie - un oligopeptide court - est attachée à des billes de verre par des liaisons chimiques covalentes. Les billes sont ensuite mélangées avec des monomères d'acrylamide et de la doxorubicine. Le polyacrylamide, contrairement à ses monomères, est biologiquement inoffensif et sert notamment à produire des lentilles de contact souples. Lorsque la température augmente, les monomères commencent à se polymériser, formant des particules de 100 à 200 nanomètres, incorporant la doxorubicine et portant une empreinte moléculaire de la protéine cible. Les monomères n'ayant pas réagi et les nanoparticules non spécifiques sont élues, tandis que les "anticorps plastiques" synthétisés restent liés aux billes de verre (figure 3).

"Pour la première fois, nous avons produit des nanoMIPs polyfonctionnelles capables de reconnaître des protéines cibles sélectives et adaptées à l'administration de médicaments spécifiques. Cela était impossible auparavant, car la technologie disponible pour la synthèse de nanoMIP ne nous permettait pas de standardiser les conditions dans lesquelles les particules étaient l’efficacité du produit final était imprévisible.Nous avons résolu ce problème en utilisant la synthèse en phase solide.Notre prochain objectif est de créer des nanoMIPs ferromagnétiques, ce qui augmenterait considérablement le potentiel diagnostique et thérapeutique de nos «anticorps plastiques», Barlev dit.

Les résultats de l'étude ont également révélé une toxicité modérée et spécifique des nanoparticules contre les cellules tumorales. Notamment, la toxicité était entièrement due à l'incorporation de doxorubicine au cours du processus de polymérisation, car les nanoparticules témoins, qui ne contenaient pas le médicament anticancéreux, n'avaient aucun effet sur les cellules. En outre, lors de l'administration de nanoMIP thérapeutiques, les cellules ont développé de nombreuses cassures d'ADN, qui constituent une réaction caractéristique à l'effet de la doxorubicine. Enfin, la liaison des "anticorps plastiques" à l'EGFR a entraîné une diminution de la densité des récepteurs à la surface des cellules.

Les effets thérapeutiques potentiels des nanoMIP pour le traitement des tumeurs dépendantes de l'EGFR sont en fin de compte imputables à trois facteurs: l'effet cytotoxique direct du médicament antinéoplasique administré à la cellule, le masquage du récepteur du ligand et la réduction de la concentration d'EGFR sur la surface de la cellule. Des expériences in vitro réussies suggèrent que les nanoMIP sont des vecteurs prometteurs pour la délivrance ciblée de médicaments et appellent des recherches supplémentaires.

menu
menu