Des chercheurs rapportent la découverte de la reconnaissance immunitaire des nanoparticules d'acide nucléique

Anonim

Une vaste expérience testant les effets immunitaires d'un large groupe de nanoparticules d'acide nucléique conçues en laboratoire n'a pas permis de trouver une réponse immunitaire forte et uniforme, comme cela avait été prédit. Au lieu de cela, les tests ont révélé des réponses différentes et spécifiques de différentes cellules immunitaires, en fonction de la forme et de la formulation de chaque particule, une conclusion qui pourrait encourager une étude plus approfondie de l'utilisation thérapeutique des particules.

En outre, les chercheurs pensent qu’ils ont peut-être découvert un système «auxiliaire» de gestion de la réponse immunitaire - un «alphabet» moléculaire permettant de communiquer avec le système immunitaire humain.

Les résultats ont été récemment rapportés par Enping Hong, Ankit Shah et Marina Dobrovolskaia du Frederick Laboratory for Cancer Research, Emil Khisamutdinov de Ball State University et Justin Halman et Kirill Afonin de l'Université de Caroline du Nord à Charlotte dans la revue Nano Letters.

L'idée a été pendant un certain temps que certains segments d'ARN ou d'ADN pouvaient être utilisés thérapeutiquement - des acides nucléiques thérapeutiques - pour affecter la fonction des gènes ou des cellules. Malheureusement, dans les essais cliniques, la plupart de ces molécules thérapeutiques proposées se sont avérées avoir un effet secondaire extrême: elles ont provoqué une réaction forte et souvent fatale des cellules immunitaires du corps humain.

Plus récemment, les nanotechnologistes ont proposé de concevoir des nanoparticules auto-assemblantes avec des séquences d'ARN ou d'ADN potentiellement thérapeutiques, combinant les effets de plusieurs séquences dans un médicament ciblé, produisant de multiples effets dans une seule particule. et d'autres structures. Ces particules thérapeutiques potentiellement puissantes ont été lentes à être testées, car les chercheurs ont théorisé qu’elles étaient susceptibles d’avoir les mêmes effets «immunotoxiques» que les fragments d’acides nucléiques naturels.

Cependant, certains nanoscientifiques se sont demandé si les réactions immunitaires projetées seraient nécessairement le cas en raison de la complexité de la reconnaissance du système immunitaire et des propriétés uniques créées par l'assemblage de matériaux traditionnels en nanoparticules de formes et de structures diverses.

"Même si les nanoparticules d'acide nucléique sont composées de composants présentant des toxicités immunologiques connues, une fois que vous les combinez et les reformulez, la nanoformulation devient une bête complètement différente", a déclaré Afonin, l'un des auteurs de l'article.

"Nos résultats ont montré que, même si certaines des prédictions étaient correctes, beaucoup étaient complètement fausses", a noté Afonin. "On ne peut pas prédire l'immunotoxicité des nanoparticules d'acide nucléique en analysant uniquement les réponses aux ADN et aux ARN produits naturellement. Nous avons eu des résultats inattendus."

Pour tester l'immunotoxicité des particules et peut-être trouver des indices sur les mécanismes impliqués dans la réponse cellulaire immunitaire, Afonin et ses collègues ont sélectionné une "bibliothèque" de 25 nanoparticules d'acide nucléique ADN ou ARN conçues par des chercheurs du domaine, soigneusement sélectionnées tous les liens possibles "entre leurs propriétés moléculaires et les réactions immunitaires. La bibliothèque comprenait un échantillonnage représentatif de particules planes (planes), globulaires et fibreuses (en forme de cordes), de tailles et de poids moléculaires différents, ainsi que de divers attributs chimiques critiques. Les particules ont été introduites dans des cellules immunitaires (cellules mononucléées du sang périphérique) à partir du sang de 60 donneurs humains uniques et contrôlées pour la production de 29 cytokines différentes.

Les détails des résultats révélaient l'immunotoxicité des particules car la réponse immunitaire variait. Mais les résultats ont également révélé des informations concernant le comportement spécifique de différentes cellules immunitaires.

Une découverte fondamentale était que les nanoparticules d'acide nucléique «nues» (non attachées à d'autres molécules biologiques) n'entraînaient aucune réponse immunitaire, car, à la différence des fragments d'ADN ou d'ARN naturels, les particules construites ne pouvaient pénétrer dans aucune cellule immunitaire. une sorte de "porteur" de molécules qui ont permis leur entrée. En effet, les nanoparticules d'acide nucléique simples sont "invisibles" pour le système immunitaire humain.

Une fois que les particules ont été appariées avec des molécules porteuses, elles ont pu pénétrer dans les cellules et susciter des réponses claires, comme l’espéraient les chercheurs. "La question est quand on envoie cette particule à l'intérieur de la cellule humaine, que fait la cellule, en particulier la cellule immunitaire?" Afonin se demanda. "Est-ce qu'il voit une forme particulière comme une menace?"

Les résultats montrent que la taille des particules, la forme, la structure 3D (cubes, par exemple, comparés aux carrés plans), la composition de l’ADN ou de l’ARN et la nature chimique de l’assemblage des particules ("connectivité") réponse immunitaire et sur laquelle les cellules immunitaires ont répondu.

Parmi les détails découverts, il y avait la découverte que les particules composées d'ADN avaient tendance à provoquer moins de réponse immunitaire que celles de l'ARN. Les anneaux d'ARN (structures plates) et les fibres d'ARN ont provoqué moins de réponse immunitaire que les cubes d'ARN (structures globulaires). Plus précisément, les cubes d'ADN ont induit la production de cytokines d'interférons de type I alpha et oméga, mais seuls des cubes d'ARN ont pu induire un interféron-bêta de type I ou un interféron-lambda de type III. Les différentes cytokines produites ont indiqué que les différences de particules avaient un effet sélectif sur ce type de cellules immunitaires touchées.

Bien que les résultats soient scientifiquement importants, les chercheurs soulignent que les nouvelles informations ont des implications pour les applications pratiques futures.

"Nos résultats mettent en évidence les paramètres clés qui informent la façon dont les nanoparticules d'acides nucléiques interagissent avec le système immunitaire", indique l'article. "Ces nouvelles connaissances améliorent la compréhension des propriétés immunostimulatrices des nanoparticules d'acides nucléiques et ouvrent la voie au développement d'un nouveau langage moléculaire auxiliaire qui peut être exprimé à l'aide du script de nanoparticules d'acide nucléique conçues rationnellement."

"Nous avons un alphabet pour communiquer directement avec le système immunitaire", a déclaré Afonin. "Maintenant, nous devons trouver la syntaxe de ce nouveau langage; comment assembler ces lettres en mots, les assembler, les combiner dans les paragraphes et, finalement, comment écrire une histoire. Mais pour l'instant, nous avons un alphabet … ce n'est que le début, mais je pense que c'est un travail fondamental. "

Afonin souligne qu'un "alphabet" qui décrit la réponse immunitaire à des conceptions de particules spécifiques peut naturellement être utile pour éviter les réactions indésirables, mais a plus de potentiel pour des situations où une réponse est réellement souhaitée (dans le cas des vaccins, par exemple) et plus de possibilités lorsque le traitement nécessite des messages spécifiques pour déclencher une réponse immunitaire très spécifique.

"Si vous devez administrer un médicament, vous voudrez peut-être que le porteur soit non immunogène. Nous pouvons vous dire exactement quelle particule vous pouvez utiliser pour cela", a-t-il déclaré. "Mais si vous voulez stimuler la réponse immunitaire, par exemple pour activer le système immunitaire contre le cancer … alors vous pouvez utiliser certaines particules qui vont activer la réponse immunitaire mais éviter l’inflammation. Nous pouvons produire des interférons, mais pas des cytokines inflammatoires. Exemple.

"C’est comme un tir de précision", at-il expliqué. "Vous allez photographier une cytokine particulière, sans toucher les autres. C'est comme une lettre ou un mot, comme un message texte que nous envoyons au système immunitaire. Le système immunitaire lira votre message et le texte avec l'interféron."

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